Будучи детьми, мы часто слышали от родителей и учителей пословицы «повторение - мать учения», «дело мастера боится» и т.д. Однако почему, с научной точки зрения, постоянное обучение и практика благоприятно влияют на состояние мозга? Немалую роль в этом играет особое вещество - миелин, которое формирует оболочку аксонов нервных клеток..

Мозг взрослого человека не прекращает развиваться

Когда мы обучаемся новому навыку, будь то программирование, игра в шахматы, катание на роликах или танцы, мы, сами того не осознавая, меняем наш мозг.

Научные исследования показали, что мозг невероятно пластичен, то есть он не формируется окончательно в 25 лет и не остается неизменным до конца жизни. В то время как определенные вещи (например, язык) детям даются намного легче, чем взрослым, существует масса доказательств того, что нейронная сеть мозга взрослого человека также может трансформироваться.

Но как это происходит? Чтобы выполнить определенное задание, нам необходимо активировать определенные участки мозга. Человеческий мозг координирует сложный комплекс реакций, включающих моторную функцию, обработку визуальной и звуковой информации, речь и прочее. Поначалу мы можем сбиваться, забывать некоторые вещи и слова, однако практика помогает нам все лучше справляться с задачей, чувствуя себя при этом более естественно и комфортно.

Постоянное обучение помогает мозгу оптимизировать выполнение комплекса скоординированных действий благодаря процессу миелинизации - образованию слоя миелина вокруг аксонов нервных волокон.

Роль миелина в скорости передачи нервных импульсов

Нейроны - основные строительные кирпичики мозга. Нейрон состоит из дендритов, получающих сигналы от других нейронов, клеточного тела, которое обрабатывает эти сигналы, и аксона - длинного «кабеля», который соединяется и взаимодействует с дендритами других нейронов. Когда различные части мозга взаимодействуют и координируют между собой свою активность, они отправляют нервные импульсы - электрические заряды, которые проходят по аксону нейрона и передаются в следующий нейрон цепи.

Когда нейрон «загорается», запускается так называемый эффект домино: данный процесс затрагивает количество нейронов, необходимых для передачи сигнала в конечную точку. Все это происходит невероятно быстро, что позволяет нам молниеносно реагировать на то или иное событие.

Иногда мы называем наш мозг серым веществом, потому что такой цвет ему придают клеточные тела нейронов, однако в нем, как известно, есть и белое вещество, которое составляет примерно 50% мозга.

Так вот, белое вещество - это аксоны, покрытые миелиновой оболочкой, придающей им белый цвет. Миелин - состоящее преимущественно из жиров (на 75%) и белков вещество, которое покрывает аксоны нервных клеток. Ученые выяснили, что миелинизация увеличивает скорость передачи и силу нервных импульсов, «заставляя» электрический заряд проскакивать через миелиновую оболочку к следующему открытому участку аксона.

Миелинизация увеличивает скорость передачи и силу нервных импульсов, «заставляя» электрический заряд проскакивать через миелиновую оболочку к следующему открытому участку аксона.

Иными словами, миелин позволяет электрическим сигналам «телепортироваться», вместо прямого следования по аксону, что обеспечивает сверхбыструю передачу нервных импульсов.

Практика, нервная активность и синтез миелина

Мы выяснили, что миелиновая оболочка - важная составляющая структура мозга, которая обеспечивает более быструю передачу нервных импульсов. Но можно ли как-нибудь «нарастить» миелин вокруг аксонов?

Важно понимать, что процесс миелинизации протекает естественным путем, преимущественно в детстве. Дети - «генераторы миелина», которые впитывают информацию об окружающем мире, словно губки. С возрастом эта способность снижается, однако не исчезает полностью, то есть у взрослых процесс миелинизации также протекает, только медленнее, да и усилий для «наращивания» миелина требуется больше.

Дети - «генераторы миелина», которые впитывают информацию об окружающем мире, словно губки.

Ученые полагают, что два типа глиальных клеток в мозге играют роль в создании нового миелина. Первый тип - астроциты, которые мониторят активность аксонов нервных клеток. Большое количество повторных сигналов от определенного аксона побуждает астроцит к выбросу химических веществ, которые стимулируют второй тип клеток - олигодендроциты - к выработке миелина, обволакивающего аксон.

Потому постоянная практика , будь то написание статей для блога, изучение иностранного языка, оригами, вязание и любые другие осваиваемые навыки, помогает создать новые паттерны передачи электрических сигналов между нейронами. Со временем это запускает процесс миелинизации соответствующих аксонов и увеличивает силу и скорость передачи сигналов.

Почему миелин помогает нервным клеткам работать лучше

Каким же образом миелин улучшает работу мозга? Наверняка можно сказать, что миелин увеличивает силу и скорость передачи нервных импульсов, что помогает нам в обучении.

Одним из доказательств этого являются снимки головного мозга профессиональных музыкантов. Было проведено большое количество исследований, посвященным различиям между мозгом музыкантов и обычных людей. В одном из них использовалась технология диффузионной МРТ, которая позволяет получить информацию о тканях и волокнах сканируемого участка мозга неинвазивным путем.

Исследователи пришли к выводу, что определенное количество практических занятий в детстве и юности у пианистов ассоциировалось с повышенной плотностью белого вещества в участках мозга, отвечающих за моторные навыки, обработку визуальной и слуховой информации, по сравнению с обычными людьми. При этом также наблюдалась прямая взаимосвязь между количеством часов практики и плотностью белого вещества/миелина.

Постоянное обучение новому - лучший способ стимуляции синтеза миелина.

Еще одним аргументом в пользу пословицы «учиться никогда не поздно» является то, что происходит при отсутствии деятельности, способствующей формированию миелина. Демиелинизация - известный фактор, играющий роль в развитии рассеянного склероза и других нейродегенеративных заболеваний. Потому миелин - важное вещество для поддержания функций мозга и, соответственно, тела.

Нервное волокно – это удлиненный отросток нейронов, покрытый леммоцитами и миелиновой или безмиелиновой оболочкой. Основной его функцией является проводимость нервных импульсов. В периферической и центральной нервной системе преобладают мякотные (миелиновые) нервные волокна, которые иннервируют скелетную мускулатуру, безмякотные находятся в симпатическом отделе вегетативной системы и распространяются на внутренние органы. Волокна, не имеющие оболочки, называются голыми осевыми цилиндрами.

Нервное волокно имеет в основе отросток нейрона, который образует своеобразную ось. Снаружи он окружен миелиновой оболочкой с биомолекулярной липидной основой, состоящей из большого количества витков мезаксона, который по спирали накручивается на нейроновую ось. Таким образом, происходит миелинизация нервных волокон.

Миелиновые нервные волокна периферической системы сверху дополнительно покрыты вспомогательными Шванновскими клетками, поддерживающими аксон и питающими тело нейрона. Поверхность мякотной мембраны имеет интервалы – перехваты Ранвье, в этих местах осевой цилиндр прикрепляется к наружной Шванновской мембране.

Миелиновый слой не обладает электропроводящими свойствами, их имеют перехваты. Возбуждение происходит в ближайшем к месту воздействия внешнего раздражителя интервале Ранвье. Импульс передается скачкообразно, от одного перехвата к другому, это обеспечивает высокую скорость распространения импульса.

Миелиновые нервные волокна регулируют обмен веществ в мышечной ткани, обладают высоким сопротивлением по отношению к биоэлектрическому току.

Промежутки Ранвье генерируют и усиливают импульсы. У волокон центральной нервной системы нет Шванновской мембраны, эту функцию выполняют олигодендроглии.

Безмякотные ткани имеют несколько осевых цилиндров, у них нет миелинового слоя и перехватов, сверху покрыты Шванновскими клетками, между ними и цилиндрами образуются щелевидные пространства. Волокна имеют слабую изоляцию, допускают распространение импульса из одного отростка нейрона в другой, на всем протяжении контактируют с окружающей средой, скорость проведения импульсов гораздо ниже, чем у мякотных волокон, при этом организму требуется большее количество энергии.

Из мякотных и безмякотных отростков нейронов формируются крупные нервные стволы, которые, в свою очередь, разветвляются на более мелкие пучки и заканчиваются нервными окончаниями (рецепторные, двигательные, синапсы).

Нервные окончания – это конец миелиновых и безмиелиновых нервных волокон, который формирует межнейронные контакты, рецепторные и двигательные окончания.

Принципы классификации

Разные типы нервных волокон имеют неодинаковую скорость проведения импульсов возбуждения, это зависит от их диаметра, длительности потенциала действия и степени миелинизации. Существует прямо пропорциональная зависимость между скоростью и диаметром волокна.

Структурно-функциональный метод классификации нервных волокон Эрлангера-Гассера по скорости проведения нервных импульсов:

• Миелиновое нервное волокно группы А: α, β, Υи δ. Самый большой диаметр и толстую оболочку имеют ткани α – 20 мк, они обладают хорошей скорость проводимости импульсов – 120 м/сек. Эти ткани иннервируют источник возбуждения из столба спинного мозга к скелетным рецепторам мышц, сухожильям, отвечают за тактильные ощущения.

Остальные типы волокон имеют меньший диаметр (12 мк), скорость проведения импульса. Эти ткани передают сигналы от внутренних органов, источников боли в ЦНС.

• Миелиновые волокна группы В относятся к . Общая скорость проведения импульса составляет 14 м/сек, потенциал действия в 2 раза больше, чем у волокон группы А. Миелиновая оболочка слабо выражена.
• Безмиелиновые волокна группы С имеют очень маленький диаметр (0,5 мк) и скорость возбуждения (6 м/сек). Эти ткани иннервируют симпатическую нервную систему. К данной группе также относятся волокна, которые проводят импульсы от центров боли, холода, тепла и давления.

Отростки нейронов делят на афферентные и эфферентные. Первый тип обеспечивает передачу импульсов от рецепторов тканей в центральную нервную систему. Второй тип передает возбуждение от ЦНС к рецепторам тканей.

Функциональная классификация нервных волокон афферентного типа по Ллойду-Ханту:

Демиенилизация

Процесс демиелинизации нервных волокон – это патологическое повреждение миелиновой оболочки, которое вызывает нарушение функционирования тканей. Вызывают патологию воспалительные процессы, метаболические нарушения, нейроинфекция, интоксикация или ишемия тканей. Миелин замещается фиброзными бляшками, в результате нарушается проведение импульсов.

Первый тип демиелинизации – это миелинопатия, вызванная аутоиммунными реакциями организма, болезнью Канавана, синдромом Гийена-Барре, амиотрофией Шарко-Мари-Тута.

Второй тип – это миелинокластия. Патология характеризуется наследственной предрасположенностью к разрушению миелиновой оболочки (болезнь Бинсвангера).

Демиелинизирующие заболевания

Заболевания, приводящие к разрушению миелиновой оболочки, чаще всего имеют аутоиммунную природу, другой причиной может быть лечение нейролептиками или наследственная предрасположенность. Разрушение липидного слоя вызывает снижение скорости проведения импульсов раздражения.

Заболевания разделяют на те, которые затрагивают центральную нервную систему и патологии, повреждающие периферическую сеть. Болезни, которые влияют на работу ЦНС:

• Миелопатия спинного мозга возникает в результате сдавливания миелиновых волокон межпозвоночными грыжами, опухолями, костными осколками, после . У больных снижается чувствительность, мышечная сила в области поражения, возникают парезы рук или ног, нарушается работа кишечника, мочевыводящей системы, развивается атрофия мышц нижних конечностей.
• Лейкодистрофия головного мозга вызывает поражение белого вещества. У пациентов нарушена координация движений, они не могут держать равновесие. Развивается мышечная слабость, появляются непроизвольные судороги, нервный тик. Постепенно ухудшается память, интеллектуальные способности, зрение и слух. На поздних стадиях возникает слепота, глухота, полный паралич, трудности во время проглатывания пищи.
• Мелкоочаговая лейкоэнцефалопатия головного мозга чаще всего поражает мужчин старше 60 лет. Основными причинами является артериальная гипертензия и наследственная предрасположенность. У пациентов ухудшается память и внимание, появляется заторможенность, трудности с речью. Замедляется походка, нарушается координация движений, появляется недержание мочи, больному тяжело глотать пищу.
• Синдром осмотической демиелинизации характеризуется распадом миелиновых оболочек в тканях головного мозга. У больных отмечается расстройство речевого аппарата, постоянное чувство сонливости, депрессии или повышенная возбудимость, мутизм, парез всех конечностей. На ранних стадиях заболевания процесс демиелинизации обратим.
• Рассеянный склероз проявляется онемением одной или двух конечностей, частичная или полная потеря зрения, боль при движении глаз, головокружение, быстрая утомляемость, тремор конечностей, нарушение координации движений, покалывание в различных частях тела.
• Болезнь Девика – это воспалительный аутоиммунный недуг, который поражает зрительный нерв и ствол спинного мозга. К симптомам относится различная степень нарушения зрения, вплоть до слепоты, парапарезы, тетрапарезы, нарушение функционирования органов малого таза.

Симптомы заболеваний зависят от области поражения миелиновых волокон. Выявить процесс демиелинизации можно с помощью компьютерной томографии, магниторезонансной терапии. Признаки поражения периферической нервной системы обнаруживаются на электромиографии.

Авторы: В.П. ЧЕХОНИН, О.И. ГУРИНА, Т.Б. ДМИТРИЕВА, А.В. СЕМЕНОВА, Е.А. САВЧЕНКО, М.Э. ГРИГОРЬЕВ Лаборатория иммунохимии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, г. Москва.
В обзоре рассмотрены физико-химические свойства, биологическая роль основного белка миелина – одного из белков, входящих в состав миелиновой оболочки. Приведены литературные данные, касающиеся процессов фосфорилирования, метилирования, ацилирования ОБМ в организме человека и животных. Продемонстрированы процессы взаимодействия с липидами. С использованием иммуногистохимических методов исследования, Northern анализа показан синтез ОБМ в онтогенезе. Большое внимание уделено анализу клинико-диагностической значимости ОБМ, а также перспективам применения его в качестве одного из критериев контроля течения рассеянного склероза, маркера нарушения процессов миелинизации при опухолях головного мозга, при гидроцефалии и другой неврологической патологии.

Ключевые слова: основной белок миелина, онтогенез, рассеянный склероз, гидроцефалия, опухоли головного мозга, демиелинизирующие заболевания.

ВВЕДЕНИЕ. Молекулярная организация миелина. Основная информация о структуре миелина получена с помощью рентгено-структурного анализа и электронной микроскопии . Уникальной морфологической особенностью миелина является то, что он формируется в результате спирального обвития отростков олигодендроглиоцитов в центральной нервной системе и шванновских клеток на периферии, вокруг аксонов нейронов . Таким образом, миелин представляет собой своеобразную мембрану, состоящую из липидного бислоя и белков, связанных с ним. В образовании миелиновой оболочки и структуре миелина ЦНС и периферической нервной системы (ПНС) имеются отличия. При формировании миелина ЦНС один олигодендроглиоцит имеет связи с несколькими сегментами миелина нескольких аксонов; при этом к аксону примыкает отросток олигодендроглиоцита, расположенного на некотором расстоянии от аксона, а внешняя поверхность миелина соприкасается с внеклеточным пространством. Шванновская клетка при образовании миелина ПНС формирует спиральные пластинки миелина и отвечает лишь за отдельный участок миелиновой оболочки между перехватами Ранвье. Цитоплазма шванновской клетки вытесняется из пространства между спиральными витками и остается только на внутренней и наружной поверхностях миелиновой оболочки .

Среди белков миелина выделяют так называемые внутренние (intrinsic) и внешние (extrinsic) белки . Первые прочно связаны с мембраной, проходя сквозь нее, в то время как другие, расположенные поверхностно, связаны слабее. Подобная мембрана является асимметричной по химическому составу и электрическому заряду. Ее экстрацеллюлярная поверхность богата углеводными остатками гликопротеинов и гликолипидов, при этом С-конец гликопротеинов находится на цитоплазматической стороне мембраны, тогда как полисахаридный остаток экспонирован на экстрацеллюлярной поверхности. Расстояние между разнонаправленными гидрофильными группировками липидов в мембране миелина составляет 4,5-5,0 нм, в то время как расстояние между соседними витками спирали - 3,0-5,0 нм. Толщина мультиламеллярного образования, сформированного исключительно липидами, составляет 1,5-3,0 нм .

Процесс формирования миелина отростками глиальных клеток сопровож-дается вытеснением цитоплазмы таким образом, что цитоплазматические поверх-ности мембраны плотно соприкасаются друг с другом, образуя так называемую главную плотную линию (major dense line). Плотный контакт наружных поверхностей мембран, образующихся при спиралевидном обвитии отростков миелинобразующих клеток вокруг аксонов нейронов, способствует формирова-нию, так называемой межпромежуточной линии (interperiod line)
Одной из биохимических характеристик, которая отличает миелин от других биологических мембран, является высокое соотношение липид/белок. Белки составляют от 25 до 30% массы сухого вещества миелиновой оболочки. На долю липидов приходится приблизительно 70-75% от сухой массы белого вещества ЦНС млекопитающих; в миелине спинного мозга соотношение липиды:белки выше . Из общего количества липидов на долю холестерола приходится около 28%, 43% – на фосфолипиды и 29% составляют галактолипиды. Известно, что липиды оказывают существенное влияние на конформационные характеристики белков, входящих в состав мембраны миелина; последние в свою очередь влияют на свойства липидов .
Основной функцией миелина является быстрое проведение нервного импульса по аксонам, которые он окружает. Мембраны клеток, формирующих миелин, плотно соприкасаются, что обеспечивает высокое сопротивление и малую емкость, обеспечивая, таким образом, аксону эффективную изоляцию и предотвращая продольное распространение импульса. Миелин прерывается только в области перехватов Ранвье, которые встречаются через правильные промежутки длинной примерно 1 мм. В связи с тем, что ионные токи не могут проходить сквозь миелин, вход и выход ионов осуществляется лишь в области перехватов. Это ведет к увеличению скорости проведения нервного импульса. Таким образом, по миелинизированным волокнам импульс проводится приблизительно в 5-10 раз быстрее, чем по немиелинизированным .
Помимо передачи нервного импульса, миелин участвует в питании нервного волокна, а также выполняет структурную и защитную функции

Основной белок миелина

Строение, физико-химические свойства. При электрофоретическом анализе в ПААГ с SDS экстрактов миелиновой оболочки человека определяется до 10 полос. Основную полосу (около 50% всех белков), составлял протеолипидный белок (PLP) с молекулярной массой 30 кДа.
Вторыми в количественном соотношении (около 30%) были белки, входящие в так называемую группу основных белков миелина (ОБМ), соответствующие молекулярным массам от 17 до 21,5 кДа. Данную группу составили 3 изоформы ОБМ с молекулярными массами 21,5 кДа, 18,5 кДа и 17,5 кДа. Первая из них кодируется 7 экзонами; в результате делеции 2 экзонов синтезируется белок молекулярной массой 18,5 кДа. При кодировании же изоформы массой 17,5 кДа были подвержены делеции 5 экзонов . Показано, что ген ОБМ человека расположен на 18 хромосоме и имеет 3 промоторные области, с которых начинается считывание информации .
У различных видов животных было также показано наличие нескольких изоформ данного белка . Так, ОБМ крысы включает в себя 4 изоформы с молекулярными массами 21,5, 18,5, 17,0 и 14,0 кДа. Интересно, что изоформы ОБМ массами 21,5 и 18,5 кДа кодируются экзонами, комплементарными человеческим, за небольшим исключением, касающимся незначительных перестановок последовательностей. В изоформе ОБМ с массой 17,0 кДа делеции подвержен 6 экзон. Делеция 2 и 6 экзонов наблюдается при кодировании изоформы белка массой 14,0 кДа. Эти две изоформы ОБМ крысы, таким образом, не имеют человеческих аналогов. Кроме того, доказано наличие изоформ ОБМ с молекулярными массами 21,5, 17,0 и 14,0 кДа в ткани ЦНС мыши . Низкомолекулярные изоформы белка образуются путем делеции участка хромосомы, кодирующего аминокислотные последовательности в области С-конца. Недавние исследования показали наличие ОБМ с молекулярной массой 21,5 кДа в мозге барана, при этом было доказано, что он не является предшественником низкомолекулярных изоформ белка. Кроме того, ОБМ с молекулярной массой 13,5 кДа был идентифицирован в мозге серебряного карася .
В настоящий момент полностью установлена аминокислотная последовательность 18,5 кДа изоформы ОБМ человека , морской свинки , свиньи . Проводятся исследования по определению аминокислотной последовательности ОБМ кролика, быка, обезьяны .
Интересен тот факт, что человеческий ОБМ имеет вариации последовательностей аминокислот в 46 и 47 положении. Здесь может находиться глицин, как самостоятельно, так и в сочетании с серином . Согласно более ранним исследованиям, у больных с рассеянным склерозом отмечалась замена серина на глицин в 44-49 положениях .
Показано, что среди млекопитающих имеется значительная степень гомологии между аминокислотными последовательностями ОБМ .
Рядом авторов была показана высокая степень гомологии – порядка 80-90% аминокислотной последовательности ОБМ у различных видов животных. Так, аминокислотные последовательности ОБМ человека и быка имеются различия аминокислотных остатков лишь в нескольких положениях, в то время как ОБМ крысы отличаются от ОБМ человека и быка положением 40 аминокислотных остатков в середине полипептидной цепи (от 118 до 157 остатка).
ОБМ содержит необычайно высокий процент (приблизительно 25%) основных аминокислот (аргинин, лизин и гистидин), равномерно распределенных по всей полипептидной цепи, что и обусловливает очень высокую изоэлектрическую точку ОБМ (рI=12-13) . Основная изоформа ОБМ с молекулярной массой 18,5 кДа) в дальнейшем может быть субфракционирована в щелочной среде по зарядам. Подобная неоднородность заряда увеличивается в результате фосфорилирования и дезаминирования in vivo. В процессе дальнейшего выделения белка происходит дополнительное дезаминирование и деградация в области С-конца. Такая гетерогенность зарядов может варьировать у различных индивидуумов в зависимости от возраста и патологического состояния организма .
Фосфорилирование ОБМ. Процесс фосфорилирования является основным источником гетерогенности. Процесс фосфорилирования ОБМ в оптическом нерве крысы возрастает в процессе развития . Фосфорилирование может способствовать приобретению молекулой белка гидрофильных свойств и уменьшать величину положительного заряда. Таким образом, фосфорилированная форма ОБМ должная в наименьшей степени взаимодействовать с анионными фосфолипидами. Это отражается в снижении способности фосфорилированных форм белка к индукции агрегации пузырьков . Кроме этого, и способы модификации, обусловливающие изменения его заряда, влияют на данную способность, а также изменяют организацию липидного слоя .
Наличие в миелине протеинкиназной и фосфорилазной активности объясняют способностью регулировать чрезмерное фосфорилирование ОБМ. Протеинкиназа миелина, выделенного из мозга человека, способна активироваться как кальцием или сАМР , так и фосфатидилинозитол-4-фосфатом . Наличие высоких концентраций фосфатидилинозитолкиназы отмечается в миелине, выделенном из головного мозга быка .
Данный фермент может быть вовлечен в регуляцию механизма контроля чрезмерного фосфорилирования белка. Остатки белка, подвергающиеся фосфорилированию в условиях in vitro, зависят от вида протеинкиназы . Протеинкиназа С важна в качестве регулятора клеточного числа. ОБМ является благоприятным субстратом для действия данного фермента . Некоторые участки этого белка являются специфическими ингибиторами активности протеинкиназы С. Так, было продемонстрировано, что деградация миелина может возрастать при ослаблении регуляторного контроля, обеспечиваемого данным ферментом. Миелиногенез осуществляется при адгезии олигодендроцита к субстрату. Этот процесс сопутствует активации фосфорилирования ОБМ протеинкиназой С . Кроме того, процесс фосфорилирования ОБМ также регулируют ганглиозиды . Фосфорилирование, катализируемое протеинкиназой С, стимулируется ганглиозидами; в то время, как фосфорилирование других участков белка, катализируемое сАМР-зависимой протеинкиназой, ими тормозится. Ганглиозиды подавляют также активацию протеинкиназы С диацилглицеролом. Участки молекулы ОБМ, подвергающиеся фосфорилированию in vitro, были выявлены методом высокоэффективной хроматографии высокого давления. Фосфорилирование in vivo происходит по-разному у различных видов млекопитающих, так, у быка, оно осуществляется в 97 и 165 положениях; у кролика – в 7, 56, 96, 113, 163 положениях. Кроме того, было выявлено, что в развивающемся мозге мыши, процессы фосфорилирования начинаются на самых ранних стадиях , что подтверждает предположение о непосредственном их участии в механизмах миелинизации.
Метилирование ОБМ. Другое преобразование белка, происходящее посттранскрипционно, заключается в метилировании одиночного аргининового остатка в 107 положении. Процесс катализируется специфическим ферментом аргинин-метилтрансферазой. Экспрессия данного фермента регулируется тиреоидными гормонами .
Степень метилирования ОБМ значительно варьирует в процессе развития. На исключительную важность метилирования ОБМ указывает тот факт, что инициация демиелинизации возможна при ингибировании биосинтеза S-аденозил-L-метионина циклолейцином, а формирование компактной структуры миелина подавляется синефунгином – ингибитором метилтрансферазы. S-аденозил-L-метионин является донором метильных групп для аргининового остатка ОБМ . У мышей линии jimpy, характеризующихся гипомиелинизацией, отмечается более низкий, по сравнению с нормальными, уровень ОБМ-специфичной аргинин-N-метилтрансферазы. Процесс миелинизации не может быть успешно завершен при нормальном уровне синтеза ОБМ потому, что метилирование белка не протекает в достаточной степени и становится невозможным его интеграция в миелиновую мембрану. Недавние исследования показали, что у этих мышей страдает и уровень синтеза ОБМ, а также полностью отсутствует синтез PLP. Отсутствие последнего может критически влиять на способность ОБМ внедряться в миелиновую мембрану .
У другой линии мутантных мышей shiverer, нарушение процесса миелинизации происходит в результате иных механизмов . Мыши shiverer являются мутантными аутосомными рецессивными мышами, с дефицитом содержания миелина в ЦНС. Данная мутация заключается в делеции 20 т.п.о. гена, которая приводит к отсутствию ОБМ . Гомозиготные мыши являются отличной поведенческой моделью, у которых наблюдается около 12 дня постнатального развития дрожание, конвульсии и ранняя смерть. Морфологический анализ показал практически полное отсутствие миелина в ткани мозга со слабо миелинизированными аксонами. Миелин у этих мышей был аномальным, представлял собой неплотную оболочку, что косвенным образом свидетельствовало о том, что ОБМ необходим для формирования плотности оболочки . Напротив, миелин ПНС у мышей shiverer был качественно и количественно нормальным, с нормальной толшиной и структурой, относительно небольшие аномалии миелина наблюдались на рентгенограммах седалищного нерва у взрослых мышей shiverer . Биохимические изучения миелина у мышей shiverer показали некоторые изменения в количестве липидов. Однако, отсутствие у таких мышей ОБМ не нарушает формирование компактного миелина в ПНС, которое, возможно, компенсирует другой белок миелина – Pо .
Известно, что все изоформы ОБМ могут подвергаться ацетилированию N-конца. Однако и свободный С-конец способен подвергаться действию карбоксипептидаз. ОБМ подвержен действию различных протеолитических ферментов. Гидролиз белка под действием катепсина D ускоряется в присутствии кислых липидов. Этот процесс может быть ограничен как ферментативно, так и неферментативно при деградации ОБМ в процессе изоляции. Этот метод основан на хроматографическом удалении примесей протеолитических ферментов и исключении неферментативной деградации при высоких значениях рH и температур .
Показано, что минорные фракции ОБМ содержат ковалентно связанный в области серинового остатка в 54 положении фосфатидилинозитолбисфосфат. В процессе экспериментального аллергического энцефаломиелита степень связывания фосфатидилинозитолбисфосфата сначала снижается, а затем возрастает .
Изучение структурной организации молекулы ОБМ в растворе проводились с помощью ЯМР-спектроскопии, флуоресцентной спектроскопии, калориметрии, а также с применением иммунологических методов анализа .
В растворе ОБМ имеет тенденцию к самоассоциации, которая играет важную роль в поддержании компактной структуры миелина. Белок в растворе представлен смесью мономер-гексамерных форм с преобладанием цепей с b-структурой . Преобладание b-структуры и формирование a-структуры индуцируется в фрагментах ОБМ при переносе из водной фазы в трифторэтанол .
Взаимодействие ОБМ с липидами. ОБМ как мембранный компонент, имеет значительное сродство к липидам, с которыми в комплексе и выделяется . Кроме того, будучи поликатионом, ОБМ формирует наиболее стабильные комплексы с анионными липидами . Но, несмотря на то, что степень связывания ОБМ значительно выше с кислыми липидами, она достаточно выражена и в отношении цвиттер-ионов, особенно – со сфингомиелином. ОБМ также взаимодействует с фосфатидилэтаноламином при рН 7,2, где этот липид находится преимущественно в цвиттер-форме. Удивительна способность ОБМ формировать нерастворимые комплексы с SDS как выше, так и ниже изоэлектрической точки .
При формировании комплексов ОБМ с основной массой анионных фосфолипидов, играют роль в равной степени как гидрофобные, так и электростатические взаимодействия . Наиболее выраженное влияние на стабилизацию липидов ОБМ оказывает при интеграции в липидные хвосты .
ОБМ также способствует освобождению глюкозы из многослойных липосом, содержащих GM4 ганглиозид, который является специфическим маркером миелина и олигодендроглии в ЦНС .
Как было показано методом рентгеноструктурного анализа, при формировании миелина происходит погружение большей части ОБМ в слой липидных головок. Известно, что ОБМ ускоряет формирование мультислоя фосфатидилглицерола и индуцирует формирование многослойной мембранной структуры с двойной периодичностью бислоя. Холестерол может увеличивать связывание протеина с поверхностью бислоя, открывая каналы между диацил-липидными головками .
Smith предположил, а работы Yohg и Cheifetz подтвердили, что ОБМ является стимулятором везикулярной агрегации, которая служит моделью молекулярных взаимодействий, имеющих важное значение для формирования компактной структуры миелина и его стабилизации в мультиламелярной структуре мембраны. ОБМ способен индуцировать агрегацию пузырьков, содержащих только фосфатидилхолин, однако степень агрегации значительно усиливается кислыми фосфолипидами. Агрегация фосфолипидных пузырьков под влиянием ОБМ значительно усиливается в присутствии алифатических альдегидов . Высказываются предположения, что возрастание уровня алифатических альдегидов может быть связано с демиелинизирующими заболеваниями . Холестерол увеличивает способность ОБМ к стимуляции агрегации пузырьков фосфатидилсерина .
Brady et. al. , а также Sridhara et. al. показали некоторые различия в свойствах ОБМ, выделенного из нормального миелина и ОБМ, выделенного из ткани мозга больных рассеянным склерозом (РС). ОБМ нормального миелина более активен в отношении индукции формирования многослойной структуры с фосфатидилглицеролом и инициации агрегации везикул фосфатидилхолина . Независимо от источника выделения ОБМ (нормальный миелин или миелин при РС), было показано, что компоненты белка, имеющие одинаковый заряд, в равной степени способны индуцировать формирование липидного мультислоя. Также было показано, что отличия ОБМ из нормального миелина и из миелина при РС, вызваны различием зарядов изомеров, входящих в состав ОБМ .
ОБМ в филогенезе и онтогенезе. Как филогенетически, так и онтогенетически, появление ОБМ может быть связано с дифференцировкой олигодендроглиоцитов и шванновских клеток. В процессе эволюции нервной системы позвоночных дифференцировка глии на клетки двух типов совпадает с появлением миелинизированных волокон, а также с ограничением способности к функциональной регенерации.
Сравнительные исследования ОБМ из ткани мозга различных биологических видов животных показали значительное межвидовое сходство. ОБМ выделен и очищен, а также описаны его свойства из ткани мозга человека, быка, крысы, мыши, морской свинки .
Обнаружение филогенетического сходства гликопротеинов у различных биологических видов дало основание провести исследование этого белка в процессе онтогенеза. Так, Grever и et. al. проводили с помощью иммуногистохимического и Northern blott анализа количественное определение ОБМ в ткани спинного мозга плодов человека с 12 до 24 недели гестации. Развитие структуры миелина исследовали с помощью электронной микроскопии. Тридцать восемь образцов спинного мозга плодов были получены после прерывания внематочной беременности. В период между 12 и 18 неделями гестации показано 15,8-кратное увеличение синтеза ОБМ мРНК. С 18 по 24 недели гестации синтез ОБМ мРНК увеличился в 2,2 раза.
Параллельно проведенный иммуноблот-анализ показал 90,5-кратное увеличение ОБМ (от 0,147 нг/мг до 13,3 нг/мг) между 12 и 18 неделями гестационного развития и приблизительно 11,5-кратное увеличение между 18 и 24 неделями гестации (с 13,3 до 154 нг/мг ткани). Иммуноцитохимический анализ также показал повышение степени окрашивания на ОБМ с увеличением гестационного возраста. У плода с гестационным возрастом 12 недель ОБМ определялся во всех трех боковых канатиках спинного мозга, с 18 недель гестационного развития ОБМ экспрессировался во всем белом веществе мозга, за исключением боковых кортикоспинальных путей и ростральных уровней fasciculus gracilis. Авторы также исследовали структуру миелина с помощью электронной микроскопии. В 12 недель гестации миелиновая оболочка представляла собой редкую неуплотненную пластину, в 18 недель гестации наблюдались отдельные точки компактного миелина, которые экспрессировали ОБМ, в 24 недели гестации компактный миелин наблюдался во всем белом веществе спинного мозга. Таким образом, авторами было продемонстрировано количественное увеличение экспрессии ОБМ, связанное с формированием миелина в течение второго триместра беременности.
Weidenheim и соавт. с помощью иммуногистохимического анализа определяли ОБМ в ткани спинного мозга (в цервикальном, грудном и люмбосакральном уровнях) и стволовой части головного мозга эмбрионов человека на протяжении первого и второго триместров беременности. С 9-10 недель гестации ОБМ-позитивные олигодендроглиоциты наблюдались по периферии эпиндимы. В переднем и боковом канатиках экспрессия ОБМ олигодендроглиоцитами отмечалась с 10-12 недель гестационного развития. В заднем канатике ОБМ детектировался на более поздних сроках гестационного развития, чем в антилатеральном белом веществе. ОБМ с 10 недели гестации обнаруживался в основном по срединной линии ствола мозга и экспрессировался латеральнее на протяжении второго триместра беременности. Таким образом, авторы заключили, что ОБМ присутствует с 10 недель гестации антилатерально в цервикальной области спинного мозга и срединной линии стволовой области мозга и экспрессируется в рострально-хвостовом направлении от антилатеральной к задней области. Исключением, однако, является область fasciculus gracilis, которая имела большее количество ОБМ-положительных клеток на поясничном уровне, чем в более ростральных областях.
Аналогичные результаты были получены и другими исследователями .
Таким образом, приведенные выше факты свидетельствуют об общем явлении эмбриогенеза человека: начало синтеза нейроспецифических антигенов приходится на 10-18 недели гестации.

Клинико-диагностическое значение ОБМ

Применение ОБМ в качестве маркера деструкции миелина открыло новое направление в нейробиологии, посвященное исследованию значимости этого антигена в диагностике демиелинизирующих заболеваний .
Основная часть этих работ посвящена анализу ОБМ в спинномозговой жидкости (СМЖ) больных рассеянным склерозом . В частности, в работе Thompson и соавт. приводятся результаты определения ОБМ с помощью конкурентного радиоиммунного анализа в пробах СМЖ 221 пациента с рассеянным склерозом. В качестве группы сравнения были выбраны пациенты с различной неврологической патологией (85 человек). При этом повышение концентрации ОБМ было выявлено у 46 из 55 пациентов (84%) с рецидивом рассеянного склероза на протяжении 6 недель и только у 11 из 84 пациентов (13%) с другими неврологическими заболеваниями. При этом имелась четкая корреляция между уровнем ОБМ в СМЖ и тяжестью рецидива (Р Кроме диагностики рассеянного склероза, ряд работ посвящен сравнительному исследованию ОБМ при целом ряде других заболеваний, сопровождающихся процессом демиелинизации. Так, Lamers et. al. методом РИА изучали концентрации ОБМ (наряду с исследованием концентраций NSE и S-100) в СМЖ детей и взрослых с различной неврологической патологией: у больных с рассеянным склерозом (хронически-прогрессивным, рецидивирующе-ремиттирующим и комбинацией обоих типов), при цереброваскулярных нарушениях (с ишемическим и геморрагическим инсультами), у пациентов с деменцией (сосудистой и Альцгеймеровского типа) и при инфекциях ЦНС . Достоверно более высокие уровни ОБМ наблюдались в группе больных с рассеянным склерозом; также достоверное повышение уровней ОБМ отмечалось при цереброваскулярных инсультах и в группах детей с эцефалопатиями.
Несомненно, заслуживают внимания работы, посвященные количественному анализу ОБМ при гидроцефалии. Так, Longatti et. al. исследовали уровень ОБМ у детей первого года жизни, страдающих постгеморрагической гидроцефалией. Авторами было показано значительное увеличение концентраций этого белка в динамике гидроцефалии. Ранее этими же авторами был продемонстрирован феномен более чем 20-кратного увеличения концентрации ОБМ в образцах СМЖ больных с гидроцефалией, полученных при вентрикулярной пункции по сравнению с люмбальной. В то же время, после проведения операции шунтирования отмечалось значительное снижение уровня ОБМ в СМЖ при вентрикулярной пункции. В результате проделанных исследований, авторы делают вывод о том, что анализ ОБМ в СМЖ при гидроцефалии может служить маркером активности развития гидроцефалии, и рекомендуют применение иммунохимического мониторинга ОБМ в динамике и при прогнозировании постгеморрагических гидроцефалий, а также в качестве одного из основополагающих критериев для проведения операции шунтирования. Результаты этой работы нашли экспериментальное подтверждение в исследованиях Del Bigio et. al. , которые выдвинули гипотезу о том, что прогрессирующая гидроцефалия может вызывать задержку процессов миелинизации. Исследователи вызывали гидроцефалию у 3-дневных крысят путем введения каолина в большую цистерну. В результате этой работы было показано, что гидроцефалия способна вызвать задержку процесса миелинизации. В то же время, своевременная операция шунтирования может активировать комплекс процессов компенсаторной миелинизации, однако, в случае длительной экспозиции гидроцефалии, процессы восстановления белого вещества весьма проблематичны.
Интересными, на наш взгляд, являются работы посвященные исследованию концентраций ОБМ в СМЖ и в сыворотке крови больных с опухолями головного мозга. Так, Nakagawa et. al. провели количественное определение ОБМ методом РИА у пациентов с различными видами глиальных опухолей, включая злокачественные. Высокие концентрации ОБМ (выше 4 нг/мл) авторы выявили у пациентов с диссеменацией злокачественных опухолей в мозговую оболочку. В случаях позитивной реакции организма пациентов на химио- или рентгенотерапию (что подтверждалось с помощью КТ, ЯМР, при общем и цитологическом исследовании СМЖ, а также клиническом обследовании), обнаруживалось достоверное снижение концентрации ОБМ в биологических жидкостях, а некоторых случаях даже до уровня нормы. В СМЖ шести пациентов со злокачественными глиомами без метастазирования концентрация ОБМ была значительно выше нормы до начала химиотерапии, а во время лечения наблюдалось дальнейшее повышение уровня ОБМ, однако после окончания химиотерапии концентрация ОБМ снизилась до уровня нормы. У некоторых пациентов со злокачественными глиомами, сопровождающимися метастазированием, авторы отмечали снижение концентраций ОБМ до 4 нг/мл после комплекса проведенных операций по удалению опухолей и химиотерапии (или облучения) в случаях благоприятного клинического течения. Таким образом, был сделан вывод о перспективности применения количественного мониторинга ОБМ для диагностики и прогнозирования течения опухолевых процессов, обусловленных глиомами.
Серия исследований Yamazaki et. al. была посвящена количественному динамическому анализу ОБМ и NSE в сыворотке крови больных с острыми травмами головного мозга. У пациентов в остром периоде после черепномозговой травмы уровни ОБМ в сыворотке крови динамично возрастали с 1,4 нг/мл до 11,3 нг/мл и были достоверно ниже, чем у пациентов с прогностически неблагоприятным исходом (смерть пациентов).
Авторы исследования пришли к выводу, что концентрация ОБМ в сыворотке крови коррелирует со степенью повреждения ткани мозга и определение уровня этого белка, наряду с определением NSE, может служить достоверным лабораторным маркером объема и степени повреждения ткани мозга при острых черепно-мозговых травмах. Аналогичное заключение было сделано ранее и Noseworthy et. al. , которые проводили исследования концентрации ОБМ в сыворотке крови у пациентов в динамике спустя 7 дней, 3 и 6 месяцев после острой черепно-мозговой травмы.
Интересным является цикл работ, посвященных изучению диагностической роли анти-ОБМ-антител в сыворотке крови и СМЖ пациентов с различными неврологическими заболеваниями. При этом, хотя и наибольшее количество исследований посвящено диагностике рассеянного склероза , вряд ли есть основания сделать однозначный вывод о каких-либо перспективах применения анти-ОБМ-антител в диагностике этого заболевания.
Так, группа исследователей под руководством K.G. Warren проводила радиоиммунный анализ анти-ОБМ-антител в СМЖ больных с рассеянным склерозом и другими неврологическими заболеваниями. Авторы выделили два вида антител к ОБМ: «свободные» и «связанные» антитела. При остром рецидиве рассеянного склероза, соотношение концентраций «свободных» и «связанных» антител был выше единицы, в то время, как у пациентов с хроническим вариантом заболевания это соотношение было ниже единицы. По мере наступления ремиссии у пациентов с острым рецидивом, коэффициент постепенно уменьшался и в конечном итоге, антитела на пределе чувствительности метода не обнаруживались. У пациентов с хроническим течением рассеянного склероза выведение антител происходило более медленно и в СМЖ низкие значения антител определялись более длительное время. Кроме изучения динамики элиминации антител в образцах сыворотки крови и СМЖ больных с рассеянным склерозом, авторы выявили анти-ОБМ-антитела в образцах СМЖ больных с острым идиопатическим невритом (преимущественно "свободные" антитела), что дало им основание предположить наличие аутоиммунного компонента в патогенезе острого идиопатического неврита.
Но в тоже время, Brokstad et. al. не выявили анти-ОБМ-антител при иммунохимическом исследовании сыворотки крови и СМЖ пациентов с рассеянным склерозом, а также другими неврологическими заболеваниями.
Приведенные данные, достаточно информативно показывают ценность ОБМ как иммунохимического маркера олигодендроглиоцитов и шванновских клеток при фундаментальных и клинических исследованиях, а также необходимость разработки тест-систем определения данного белка и анти-ОБМ-антител в СМЖ и сыворотке крови.

ЛИТЕРАТУРА

1. Beniac D.R., Wood D.D., Palaniyar N. (2000) J Struct Biol., 129 (1). 80-95;
2. Epand R.M. (1988) In: Neuronal and glial proteins: structure, function and clinical application., 231-265;
3. Facci P., Cavatorta P., Cristofolini L. (2000) Biophys J., 78 (3), 1413-1419;
4. Holton T., Ioerger T.R., Christopher J.A. (2000) Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr., 56 (Pt 6), 722-734;
5. Kleywegt G.J. (1999) Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr., 55 (11), 1878-1884;
6. Kirschner D.A., Ganser A.L., Caspar D.L. (1984). In: Myelin (P. Morell, ed.), 2nd Ed., Plenum: New York, рр. 51-95
7. Pritzker L.B., Joshi S., Harauz G. (2000) Biochemistry, 39 (18), 5382-5388;
8. Riccio P., Fasano A., Borenshtein N. (2000), J. Neurosci. Res., 15, № 59 (4), 513-521;
9. Raine C.S. (1984) In: Myelin (P. Morell, ed.), 2nd Edn., Plenum: New York, pp. 1-50
10. Balendiran G.K., Schnutgen F., Scapin G. (2000), J. Biol. Chem., 275, 27045-2754;
11. Grever W.E., Chiu F.C., Tricoche M. (1996), J. Comp. Neurol., 376 (2), 306-314;
12. Garbay B., Heape A.M., Sargueil F. et al. (2000), Progr. Neurobiol., 61, 267-304;
13. Grever W.E., Weidenheim K.M., Tricoche M. (1997), J Neurosci Res, 47, 332-340;
14. Braun P.E. (1984) In: Myelin (P. Morell, ed.), 2nd Ed., Plenum: New York, 97-113
15. Cuzner M.L., Norton W.T. (1996), Brain Pathol, 6 (3), 231-242;
16. Kirschner D.A., Blaurock A.E. (1991) In: Myelin. Biology and chemistry. (R.E. Martenson, ed.), CRC Press: Boca Raton, Florida, pp. 413 - 448
17. Norton W.T., Cammer W. (1984) Isolation and characterization of myelin. In: Myelin (Ed. Morell P.) Plenum Press, N-Y, pp.147-195;
18. Shults C.W., Whitaker J.N., Wood J.G. (1978), J. Neurochem., 30, 1543-1551;
19. Campagnoni A.T., Pribyl T.M., Campagnoni C.W. et al. (1993), J. Biol. Chem., 268, 4930 – 4938.
20. Kamholz J., De Ferra F., Puckett C. (1986), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4962 – 4966.
21. Devine-Beach K., Lashgari M.S., Khalili K. (1990), J Biol Chem, 265, 13830-1385;
22. Roach A., Takahashi N., Pravtcheva D. et al (1985), Cell, 42, 149-155;
23. Jacque C., Delassalle A, Raoul M (1983), J Neurochem, 41 (5), 1335-1340;
24. Ohta M., Ohta K., Ma J. (2000), Clin Chem, 46 (9), 1326-1330;
25. Barbarese E., Braun P.E., Carson J.H. (1977), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74, 3360-3364.
26. Carnegie P.R. (1971), Nature (London), 229, 25 – 28;
27. Roots B.I., Agrawal D., Weir G. et al. (1984), J. Neurochem., 43, 1421-1424;
28. Белик Я.В. (1980), От химической топографии мозга к нейроспецифическим белкам и их функциям. Биохимия животных и человека: Биохимия белков нервной системы, c. 11-22.
29. Терлецкая Я.Т., Белик Я.В., Козулина Е.П. и др. (1987), Молекулярная биология, N 21, 15-26;
30. Gibson B.W., Gilliom R.D., Whitaker J.N. (1984), J. Biol. Chem., 259 (8), 5028-5031.
31. Deibler G.E., Martenson R.E., Krutzsch H.C. et al (1984), J. Neurochem., 43, 100-105.
32. Kira G., Deibler G., Krutzsch H.C. et al. (1985), J. Neurochem., 44, 134-142;
33. Deibler G.E., Krutzsch H.C. and Martenson R.E. (1985), J. Biol. Chem., 260 (1), 472-474;
34. Chou C.-H., Chou F. C.-H., Kowalski T.J. et al. (1978), J. Neurochem., 30, 745 - 750;
35. Day E.D. (1981) Contemp. Top. Mol. Immunol., 8, 1-39.
36. Day E.D., Hashim G.A., Varitek V.A. et al (1981), J. Neuroimmunol., 1 (3), 311-324.
37. Chevalier D., Allen B.G. (2000), Protein Exp. Purif., 18 (2), 229-234;
38. Wong R.W. (1999), Mol. Biotechnol., 13 (1), 17-19.
39. Riederer B., Honegger C.G., Tobler H.J. et al (1984) Gerontology, 30, 234-239;
40. Murray N., Steck A.J. (1984), J. Neurochem., 43, 243-248.
41. Cheifetz S., Moscarello M.A. (1985) Biochemistry, 24, 1909-1914.
42. Brady G.W., Fein D.B., Wood D.D. et al (1985) Biochem. Biophys. Res. Commun., 126, 1161-1165.
43. Wu N.C., Ahmad F. (1984) Biochem. J, 218, 923-932.
44. Deshmukh D.S., Kuizon S., Brockerhoff H. (1984), Life Sci., 34, 259-264.
45. Saltiel A.R., Fox J.A., Sherline P. (1987), Biochem. J., 214, 759-763.
46. Kishimoto A., Nishiyama K., Nakanishi H. et al (1985), J. Biol. Chem., 260, 12492-12499.
47. Wise B.C., Glass D.B., Chou C.H. et al (1982), J. Biol. Chem., 257, 8489-8495.
48. Vartanian T., Szuchet S., Dawson G. et al (1986), Science, 234, 1395-1398.
49. Chan K.-F. J. (1987), J. Biol. Chem., 262, 2415-2422.
50. Ulmer J.B., Braun P.E. (1986), Develop. Biol., 117, 502-510.
51. Amur S.G., Shanker G., Pieringer R.A. (1984) J. Neurochem., 43, 494-498.
52. Sorg B., Agrawal D., Agrawal H. et al (1986) J. Neurochem., 46, 379-387.
53. Kim S., Tuck M., Kim M. (1986) J. Neurosci. Res., 16, 357-365.
54. Molineaux S.M., Engh H., De Ferra F. et al (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 7542-7546.
55. Shine H.D., Readhead C., Popko B. (1992) J. Neurochem. 58 (1), 342-349.
56. Kirschner D.A., Ganser A.L. (1980) Nature, 283, 207-210.
57. Martini R., Zielasek J., Toyka K. et al (1995) Nature Genet., 11, 281-286.
58. Williams K.R., Williams N.D., Konigsberg W. et al. (1986) J. Neurosci. Res., 15, 137-145.
59. Chiu K.C., Westall F., Smith R.A. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun., 136, 426-432.
60. Deibler G.E., Burlin T.V., Stone A.L. (1995) J. Neurosci. Res., 15, 819-827.
61. Fraser P.E., Deber C.M. (1985) Biochemistry, №13, 4593-4598;
62. Kobayashi N., Freund S.M., Chatellier J. et al (1999) J. Mol. Biol., 292 (1), 181-190;
63. Smith R. (1985) FEBS Lett, 183, 331-334;
64. Martenson R.E., Mendz G.L., Moore W.J. (1985) Biochem. Biophys. Res. Commun., 131, 1269-1276.
65. Riccio V. , Tsugita A., Bobba A. et al (1985) Biochem. Biophys. Res. Commun., 127, 484-492.
66. Moscarello M.A., Chia L.S., Leighton D. et al (1985) J. Neurochem. 45 (2), 415-421.
67. Moskaitis J.E., Campagnoni A.T. (1986), Neurochem. Res., 11, 299-315.
68. Boggs J.M., Moscarello M.A. (1984) Can J. Biochem. Cell. Biol., 62, 11-18.
69. Boggs J.M., Moscarello M.A., Papahadjopoulos D. (1982) In: Lipids and protein interactions (Eds. P.Jost and O.H. Griffith), vol. 2, pp.27-51;
70. Boggs J.M., Rangaraj G., Koshy K.M. (1999) J. Neurosci. Res., 57, 529-535;
71. Mullin B.R., Decandis F.X., Montanaro A.J. et al (1981) Brain Res, 222, 218-221.
72. Brady G.W., Murthy N.S., Fein D.B. et al (1981) Biophys. J., 34, 345-350.
73. Sedzik J., Blaurock A.E., Hoechli M. (1984) J. Mol. Biol., 174, 385-409.
74. Smith R. (1977) Biochim. Biophys. Acta, 470, 170-184.
75. Yohg P.R., Vacante D.A., Synder W.R. (1982) J. Am. Chem. Soc., 104, 7287-7291.
76. Fu S.C., Mozzi R., Krakowka S. et al (1980), Acta Neuropathol. (Berl), 49 (1), 13-18.
77. Walker A.G., Rumsby M.G. (1985) Neurochem. Int., 7, 441-447.
78. Sridhara S., Epand R.M., Moscarello M.A. (1984) Neurochem. Res., 9, 241-248.
79. Weidenheim K.M., Epshteyn I., Rashbaum W.K. (1993) J. Neurocytol, 22 (7), 507-516
80. Weidenheim K.M., Bodhireddy S.R., Rashbaum W.K. (1996) J. Neuropathol. Exp. Neurol., 55 (6), 734-745.
81. Bodhireddy S.R., Lyman W.D., Rashbaum W.K. (1994) J. Neuropathol. Exp. Neurol., 53 (2), 144-149.
82. Zecevic N., Andjelkovic A., Matthieu J. (1998) Brain Res. Dev. Brain. Res., 14, 97-108.
83. Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. (1990) Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания, Медицина.
84. Annunziata P., Pluchino S., Martino T. (1997) J. Neuroimmunol., 77 128-133.
85. Brokstad K.A., Page M., Nyland H. (1994) Acta Neurol. Scand., 89 (6), 407-411.
86. Fesenmeier J.T., Whitaker J.N., Herman P.K. (1991) J. Neuroimmunol., 34 (1), 77-80.
87. Lamers K.J., van Engelen B.G., Gabreels F.J. (1995) Acta. Neurol. Scand., 92 (3), 247-251.
88. Lamers K.J., de Reus H.P., Jongen P.J. (1998) Mult. Scler., 4 (3), 124-126.
89. Longatti P.L., Guida F., Agostini S. (1994) Childs Nerv. Syst., 10 (2), 96-98.
90. Maatta J.A., Coffey E.T., Hermonen J.A. et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun., 238 (2), 498-502.
91. Massaro A.R., Michetti F., Laudisio A. (1985) Ital. J. Neurol. Sci., 6 (1), 53-56.
92. Melse J., Noppe M., Crols R. (1983) Acta Neurol. Belg., 83 (1), 17-22.
93. Soderstrom M., Link H., Xu Z. (1993) Neurology, 43 (6), 1215-1222.
94. Thompson A.J., Brazil J., Feighery C. (1985) Acta Neurol. Scand., 72 (6), 577-583.
95. Wood D.D., Bilbao J.M., O"Connors P. (1996) Ann Neurol., 40 (1), 18-24.
96. Warren K., Catz I. Johnson E. (1994) Ann Neurol., 35 (3), 280-289.
97. Yamazaki Y., Yada K., Morii S. et al (1995) Surg. Neurol., 43 (3), 267-270.
98. Barkhof F., Frequin S.T., Hommes O.R. (1992) Neurology, 42 (1), 63-67.
99. Warren K.G., Catz I. (1993) J. Neurol Sci, 115 (2), 169-176.
100. Sellebjerg F., Christiansen M., Nielsen P.M. (1998) Mult. Scler., 4 (6), 475-479.
101. Garcia-Alix A., Cabanas F., Pellicer A. (1994) Pediatrics, 93 (2), 234-240.
102. van Engelen B.G., Lamers K.J., Gabreels F.J. (1992) Clin. Chem., 38 (6), 813-816.
103. Del Bigio M.R., Kanfer J.N., Zhang Y.W. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol., 56 (9), 1053-1066.
104. Matias-Guiu J., Martinez-Vazquez J., Ruibal A. (1986) Acta Neurol. Scand., 73 (5), 461-465.
105. Seeldrayers P.A., Hoyle N.R., Thomas D.G. (1984) J. Neurooncol., 2 (2), 141-145.
106. Nakagawa H., Yamada M., Kanayama T. (1994) Neurosurgery, 34 (5), 825-833.
107. Noseworthy T.W., Anderson B.J., Noseworthy A.F. (1985) Crit. Care Med., 13 (9), 743-746.
108. Sellebjerg F., Christiansen M., Garred P. (1998) Mult Scler, 4 (3), 127-131.
109. Кучинскене Д.И. (1992), Клиническое значение определения антител к основному белку миелина у больных рассеянным склерозом, ретробульбарным невритом и здоровых родственников., Автореф. дисс… канд. мед. наук.
110. Sellebjerg F., Frederiksen J.L., Olsson T. (1994) Scand. J. Immunol., 39 (6), 575-580.
111. Бойко А.Н., Фаворова О.О. (1995) Мол. биол., 29, № 4, 727-749.
112. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. (1997) Рассеянный склероз., c. 463.
113. Warren K.G., Catz I. (1993) J. Neuroimmunol., 43 (1-2), 87-96.
114. Warren K.G., Catz I. (1994) J. Neurol Sci, 121 (1), 66-73.
115. Warren K.G., Catz I. (1995) J. Neurol Sci, 133 (1-2), 85-94.
116. Warren K.G., Catz I. (1999) Eur. Neurol., 42 (2), 95-104.

Демиелинизация Demyelination заболевание, вызванное избирательным повреждением миелиновой оболочки, проходящей вокруг нервных волокон

Демиелинизация - патологический процесс, при котором миелинизированные нервные волокна теряют свой изолирующий миелиновый слой. Миелин, фагоцитированный микроглией и макрофагами, а впоследствии - астроцитами, замещается фиброзной тканью (бляшками). Демиелинизация нарушает проведение импульса по проводящим путям белого вещества головного и спинного мозга; периферические нервы не поражаются.

ДЕМИЕЛИНИЗАЦИЯ - разрушение миелиновой оболочки нервных волокон в результате воспаления, ишемии, травмы, токсико-метаболических или иных расстройств.

Демиелинизация (Demyelination) - заболевание, вызванное избирательным повреждением миелиновой оболочки, проходящей вокруг нервных волокон центральной или периферической нервной системы. Это в свою очередь приводит к нарушению функций миелиновых нервных волокон. Демиелинизация может быть первичной (например, при рассеянном склерозе), или развивается после травмы черепа.

ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Заболевания, одним из основных проявлений которых является разрушение миелина, - одна из наиболее актуальных проблем клинической медицины, преимущественно неврологии. В последние годы наблюдается отчетливое увеличение числа случаев заболеваний, сопровождающихся повреждением миелина.

Миелин - особый вид клеточной мембраны, окружающей отростки нервных клеток, в основном аксоны, в центральной (ЦНС) и периферической нервной системе (ПНС).

Основные функции миелина:
питание аксона
изоляция и ускорение проведения нервного импульса
опорная
барьерная функции.

По химическому составу миелин - это липопротеидная мембрана, состоящая из биомолекулярного липидного слоя, расположенного между мономолекулярными слоями белков, спирально закрученная вокруг интернодального сегмента нервного волокна.

Липиды миелина представлены фосфолипидами, гликолипидами и стероидами. Все эти липиды построены по единому плану и обязательно имеют гидрофобный компонент ("хвост") и гидрофильную группу ("головку").

Белки составляют до 20% сухой массы миелина. Они бывают двух видов: белки, расположенные на поверхности, и белки, погруженные в липидные слои или пронизывающие мембрану насквозь. Всего описано более 29 белков миелина. Основной белок миелина (ОБМ), протеолипидный белок (ПЛП), миелин-ассоциированный гликопротин (МАГ) составляют до 80% массы белка. Они выполняют структурную, стабилизирующую, транспортную функции, обладают выраженными иммуногенными и энцефалитогенными свойствами. Среди мелких белков миелина особое внимание заслуживает миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (МОГ) и ферменты миелина, имеющие большое значение в поддержании структурно-функциональных взаимоотношений в миелине.

Миелины ЦНС и ПНС отличаются по своему химическому составу
в ПНС миелин синтезируется шванновскими клетками, причем несколько клеток синтезируют миелин для одного аксона. Одна шванновская клетка образует миелин только для одного сегмента между участками без миелина (перехватами Ранвье). Миелин ПНС заметно толще, чем в ЦНС. Такой миелин имеют все периферические и черепные нервы, только короткие проксимальные сегменты черепных нервов и спинно-мозговых корешков содержат миелин ЦНС. Зрительный и обонятельный нервы содержат преимущественно центральный миелин
в ЦНС миелин синтезируется олигодендроцитами, причем одна клетка принимает участие в миелинизации нескольких волокон.

Разрушение миелина является универсальным механизмом реакции нервной ткани на повреждение.

Болезни миелина подразделяются на две основные группы
миелинопатии - связаны с биохимическим дефектом строения миелина, как правило, генетически обусловленным

Миелинокластии - в основе миелинокластических (или демиелинизирующих) заболеваний лежит разрушение нормально синтезированного миелина под влиянием различных воздействий, как внешних, так и внутренних.

Подразделение на эти две группы весьма условно, так как первые клинические проявления миелинопатий могут быть связаны с воздействием различных внешних факторов, а миелинокластии вероятнее всего развиваются у предрасположенных лиц.

Наиболее распространенное заболевание из всей группы болезней миелина - рассеянный склероз. Именно с этим заболеванием приходится наиболее часто проводить дифференциальную диагностику.

Наследственные миелинопатии

Клинические проявления большинства этих заболеваний чаще отмечаются уже в детском возрасте. В то же время имеется ряд заболеваний, которые могут начинаться в более позднем возрасте.

Адренолейкодистрофии (АЛД) связаны с недостаточностью функции коры надпочечников и характеризуются активной диффузной демиелинизацией различных отделов как ЦНС, так и ПНС. Основной генетический дефект при АЛД связан с локусом на Х-хромосоме - Xq28, генетический продукт которого (белок ALD-P) является пероксисомальным мембранным белком. Тип наследования в типичных случаях - рецессивный, зависимый от пола. В настоящее время описано более 20 мутаций в разных локусах, связанных с разными клиническими вариантами АЛД.

Основной метаболический дефект при этом заболевании - увеличение содержания в тканях насыщенных жирных кислот с длинной цепью (особенно С-26) , что приводит к грубым нарушениям структуры и функций миелина. Наряду с дегенеративным процессом в патогенезе болезни существенное значение имеет хроническое воспаление в ткани мозга, связанное с повышенной продукцией фактора некроза опухолей альфа (ФНО-a). Фенотип АЛД определяется активностью этого воспалительного процесса и вероятнее всего обусловлен как различным набором мутаций на Х-хромосоме, так и аутосомной модификацией влияния дефектного генетического продукта, т.е. сочетанием основного генетического дефекта в половой Х-хромосоме со своеобразным набором генов на других хромосомах.

Показано, что регенерация миелина не только защищает здоровые нейроны, но и позволяет вернуть к работе повреждённые нервные клетки. Статью об этом можно найти в научном журнале eLife.

В основе такого заболевания как рассеянный склероз лежит «атака» оболочек нейронов собственными иммунными клетками. Из-за этого утрачивается способность нейронов передавать нервные импульсы. Миелиновый слой, который покрывает длинные отростки нейронов, в данном случае выступает в роли «проводов», по которым «бежит» нервный импульс. Его разрушение замедляет прохождение импульса в 5-10 раз и приводит к слепоте, нарушениям чувствительности, параличам, когнитивным расстройствам и прочим неврологическим проблемам.

Учёные использовали модель рассеянного склероза у мышей, при которой здоровым мышам делают инъекцию белка, содержащегося в миелиновой оболочке, инициируя таким образом аутоиммунный ответ организма, то есть заставляя иммунитет «ополчиться» на собственные же ткани. Новый эксперимент опирался на предыдущее исследование, в котором эта же группа учёных обнаружила кластеры мускариновых рецепторов, которые помогают миелину восстанавливаться из олигодендроцитов (глиальных клеток-«помощников» в головном мозге). Также взяли во внимание и положительный эффект у пациентов с отёком зрительного нерва на приём блокатора гистамина под названием «клемастин».

В нынешней работе исследователи применили клемастин совместно с белком, вызывающим рассеянный склероз у мышей, и показали, что у таких животных проявлялось значительно меньше симптомов заболевания, потому что происходило восстановление миелиновой оболочки аксонов нейронов спинного и головного мозга.

Демиелинизированные участки спинного мозга мышей, которым вводили клемастин, и группы сравнения. Зелёным цветом показаны олигодендроциты, красным - Т-клетки, макрофаги и микроглия. Источник: Chan et al./eLife

«Камнем преткновения» в исследовании оказалось то, что клемастин действует одновременно на разные виды рецепторов и клеток, поэтому учёным еще предстояло доказать связь между влиянием клемастина на олигодендроциты и ослаблением симптомов рассеянного склероза. Для этого они поочерёдно «выключали» по одному рецептору у мышей и наблюдали за эффектом лекарства. В итоге обнаружен мускариновый рецептор 1 типа, который и выступает в качестве мишени для клемастина и замедляет развитие олигодендроцитов из клеток-предшественников.

Дальше произошло самое интересное. Попытка выключить ген этого рецептора привела к тому, что поражённые рассеянным склерозом нейроны стали восстанавливать свою функцию. Таким образом, учёные доказали, что М1 рецептор олигодендроцитов замедляет эффект ремиелинизации нейронов. К сожалению, на данный момент не существует вещества, которое избирательно бы блокировало М1 рецептор, но калифорнийские исследователи заявили о том, что собираются его создать и протестировать на животных, а также, возможно, на людях.

«Сейчас мы показали, что можно запустить процессы восстановления и стабильность нового миелина во время периода воспаления. Сейчас мы уже можем сказать пациентам с рассеянным склерозом, что фокусировка на ремиелинизацию в будущем не только поможет восстановить потерянные функции, но и улучшить их качество жизни», - говорит один из авторов Йонах Чан (Jonah Chan) из Калифорнийского университета.

Accelerated remyelination during inflammatory demyelination prevents axonal loss and improves functional recovery by Feng Mei, Klaus Lehmann-Horn, Yun-An A Shen, Kelsey A Rankin, Karin J Stebbins, Jonah R Chan et al. in eLife. Published online September 2016 doi:10.7554/eLife.18246

Миелиновые оболочки поддаются восстановлению?

Миелиновые оболочки - оболочки,покрывающие аксоны нейронов.Ее образуют глиальные клетки,оболочки формируются из их плоского выроста тела и оборачивает аксон,как скотч.Если миелиновая оболочка повреждена,она не способна предавать нервам сигнал,что приводит к проблемам с памятью.Восстановить миелиновую оболочку возможно с помощью витамина В12,С, D ,фолиевой кислоты,незаменимых жирных кислот(омега 3) ,с помощью специальной диеты,в которой присутствует авокадо,льняное семя,фасоль,грецкий орех,рыбий жир,зеленый чай.Такая аминокислота,как холин,тоже может способствовать восстановлению миелиновых оболочек,его можно найти в яйцах,бобах,орехах,говядине.Витамин В1 находится в шпинате,свинине,рисе, В5 - в тунце и йогурте.Нужна также и медь,ее можно найти в тыквенных семенах, кунжуте,горьком шоколаде,миндале.

Для восстановления миелинового слоя нервных волокон необходим лецитин.Приблизительно 30%миелина центральной нервной системы состоит из лецитина.Изолирующие и защитные ткани окружающие головной мозг,позвоночник и километры нервов на 66%состоят из лецитина.Роль лецитина в организме очень велика-он участвует во многих биохимических процессах организма.При его нехватке не усваиваются жирорастворимые витамины.И еще для миелинового слоя крайне необходим кальций.Вот эти два продукта вам совершенно необходимы.

Особенности профилактики рассеянного склероза. Восстановление миелина

Рассеянный склероз характеризуется патологическими изменениями в функционировании нервной системы, при которых поражаются отдела спинного или головного мозга. Симптомами болезни становятся различные невралгические проявления.

Стоит ли бояться этой болезни? Чаще всего рассеянный склероз диагностируется у пациентов в возрастелет. Чтобы избежать данного недуга, специалисты рекомендует придерживаться одного из методов, предусматривающего правильный образ жизни, исключающий эмоциональное перенапряжение.

Профилактика

Так как в настоящее время конкретизировать истинные причины рассеянного склероза не удалось, профилактика недуга сводится к несложным рекомендациям, выполнение которых под силу каждому.

Отказ от алкоголя и курения

Вредные привычки, особенно алкоголь и курение, вызывают регулярное раздражение клеток нервной системы. В мягких тканях накапливаются канцерогены, происходит сужение сосудов, что усложняет и ускоряет патогенные процессы. Отказ от вредных пристрастий сохранит иммунитет и снизит риск заболевания в 2 раза.

Как справляться со стрессами и физическими переутомлениями?

Чтобы контролировать стресс и снимать накопившуюся усталость, следует научиться управлять своим психологическим состоянием. Сделать это можно с помощью следующих советов:

1. Постарайтесь выполнять все задачи до конца. Планируя дела на завтрашний день, не нужно ставить для себя сверхзадачи. Лучше вы сделаете два наиболее важных дела, чем не закончите сразу 10 планируемых вещей. Чувство выполнения целей способно уменьшить стрессовое состояние.
2. Чаще применяйте релаксацию или медитацию. При стрессе рекомендуется лечь на ровную поверхность, включить спокойную музыку или специальные аудиозаписи, обучающие снятию стресса.
3. Занимайтесь любимым делом. Постарайтесь направить плохие мысли в иное русло. Для этого можно переключиться на любимое хобби, например, посмотреть хороший фильм, заняться вязанием, чтением книги с хорошим сюжетом.
4. Не забывайте совершать прогулки по свежему воздуху и обязательно общайтесь с близкими вам людьми.

Диета и рациональное питание

• Правильное питание должно включать достаточное количество чистой воды, а также, полезного в данном случае, зеленого чая.
• Пищу следует принимать по 3 раза в день большими порциями, либо до 5 раз в сутки небольшими порциями.
• Не рекомендуется включать в рацион продукты с высоким содержанием жира. Лучше потреблять больше клетчатки, способствующей предотвращению диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.
• Обязательно насыщайте организм витаминами, минералами и полезными веществами.
• При рассеянном склерозе пользуется популярностью диета Эштона Эмбри. Он советует исключить из рациона белки, молочные продукты, злаковые и бобовые культуры. Полезными продуктами, по его мнению, становятся куриная грудка, рыба, овощи (кроме картофеля), крупы без глютена и орехи.

Посмотреть видео о питании при рассеянном склерозе:

Активный образ жизни

Предотвратить диагноз рассеянного склероза помогут регулярные физические нагрузки на организм. Для этого нужно подобрать комплекс простых и понятных в исполнении, упражнений, которые нормализуют кровообращение, повышают мышечный тонус и способствуют бодрому настроению. При необходимости, нужно сбросить лишние кг и привести вес в норму.

С чего начать профилактику?

Первоначально следует выполнять несколько простых правил, а именно:

• Избегать инфекционных заболеваний.
• Всячески способствовать повышению иммунитета.
• Тщательно следить за питанием.
• Вести здоровый образ жизни.
• Не забывать об отдыхе и массаже.

Полезные упражнения для предотвращения болезни

Познакомьтесь с некоторыми примерами упражнений по лечебной физкультуре, которые разработаны для предотвращения РС:

1. Сидя на стуле, положите руки на пояс. Далее нужно одновременно отвести в сторону правую руку и левую ногу. Потом наоборот. И так 4 раза.
2. Сидя на стуле, согнуть руки в локтях. Следует вращать кистями разные стороны по 4 круга 3 раза.
3. Лежа на спине, положите кисти под голову, а ноги согните в коленях. Поднимать и опускать таз 6 раз.

Посмотреть видео о лечебной физкультуре при рассеянном склерозе:

Польза йоги и плавания

Аутоиммунные болезни часто сопровождаются глубокой усталостью организма. Йога в этом случае, способствует расслаблению, отдыху, накоплению жизненных сил и энергии. Для выполнения йоги используется такой инвентарь, как валики, кирпичи, веревки. Лучше всего проконсультироваться с тренером, чтобы он подобрал индивидуальную программу упражнений.

При РС полезно также плавание в воде комфортной температуры. Можно включить в занятия в бассейне специальную водную гимнастику, укрепляющую организм и снимающую нервное напряжение.

Реабилитация

При РС нарушается связь между клетками головного мозга и тела. Полному лечению это заболевание не подлежит, но симптомами недуга можно руководить.

При небольшом расстройстве поможет дополнительный отдых. В случае, если симптомы тяжелые, следует обратиться к врачу. Обычно, в таких случаях, назначают плазмафильтрацию, кортикостероиды внутривенно в больших дозах, и другие медикаменты.

Обязательно следует выполнять лечебную физкультуру по 30 минут в день минимум, а также соблюдать диету. Уменьшают симптомы болезни продукты, богатые омега кислотами.

Можно ли вернуться к полноценной жизни?

Несмотря на опасность заболевания, многие люди могут жить полноценной жизнью после рассеянного склероза. Для этого следует вести активный образ жизни, посещать спортивные мероприятия, хорошо высыпаться, правильно питаться здоровой пищей, не перетруждать себя нагрузками.

Миелин

Что такое?

Миелином называют вещество, которое образует мякотную оболочку, отвечающую за электроизоляцию нервных волокон, а также, за скорость передачи электрического импульса. Простыми словами, это основная составляющая в работе нервной системы человека.

Можно ли поврежденные нервы вернуть к норме?

Заболевания, которые связаны с разрушениями миелиновой оболочки, подвергаются лечению. Однако, процесс это сложный. Восстановление миелина направлено на купирование симптомов и дальнейшую остановку разрушения. Чем раньше произведена диагностика, тем проще будет восстановить поврежденные нервы.

Что нужно для этого?

Как восстановить миелиновую оболочку? Современное лечение дает возможность это сделать, но нет гарантий, что новая миелиновая оболочка станет функционировать не хуже прежней.

Есть риск того, что болезнь может перетекать в хроническую форму, с сохранением симптомов. Однако, даже небольшая ремиелинизация может остановить прогрессирование болезни и частично вернуть некоторые функции. Регенерация миелина проводится современными лекарственными препаратами, стоимость которых достаточно высокая.

Лечение

Очагами рассеянного склероза могут стать пирамидальная система головного мозга, а также стволовая, мозжечковая, оптическая, спинальная. Могут нарушаться зрительные и вестибулярные функции.

Лечение состоит из плазмофореза, а также применения синтетических:

Посмотреть видео о том, как лечится рассеянный склероз:

Заключение

Для профилактики заболевания рассеянного склероза, а также для предотвращения его рецидива, необходимо как-можно больше отдыхать. За питанием нужен особый контроль – пища не должна быть жирной, а в продукта должны присутствовать витамины. Старайтесь не допускать стрессов, ведь они плохо влияют на работу нервной системы. Окружите себя комфортной обстановкой, и обязательно живите только с позитивными мыслями.

Фармацевтическое средство для лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы, средство, способствующее восстановлению миелиновой оболочки нервного волокна, и способ лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы

Владельцы патента RU:

Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой средство для лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы, содержащее стефаглабрина сульфат, который способствует восстановлению миелиновой оболочки нервного волокна, применение его и способ лечения. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечебного действия средства, возможность применения его в низких дозах, уменьшение числа побочных эффектов, ускорение и повышение эффективности лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы. 3 н. и 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области фармакологии и касается фармацевтических средств, используемых при лечении неврологических заболеваний, в частности демиелинизирующих заболеваний нервной системы, и может быть использовано при лечении деструктивных и дегенеративно-дистрофических заболеваний, например, таких как острые и хронические полирадикулоневропатии, полиневропатии с блоком проведения дисметаболических и токсических невропатий, невропатий и невралгий черепно-мозговых нервов, туннельных невропатий и т.п.

Основными функциональными элементами нервной системы являются нервные клетки или нейроны, составляющие 10-15% общего числа клеточных элементов в нервной системе. Остальную, большую ее часть ее занимают клетки нейроглии.

Функция нейронов заключается в восприятии сигналов от рецепторов или других нервных клеток, хранении и переработке информации и передаче нервных импульсов к другим клеткам - нервным, мышечным или секреторным. Составляющие основную массу нервной ткани глиальные элементы выполняют вспомогательные функции и заполняют почти все пространство между нейронами. Анатомически среди них различают клетки нейроглии в мозге (олигодендроциты и астроциты) и шванновские клетки в периферической нервной системе. Олигодендроциты и шванновские клетки формируют вокруг аксонов (отростков нервной клетки) миелиновые оболочки.

Миелин - особый вид клеточной мембраны, окружающей отростки нервных клеток, в основном аксоны, в центральной и периферической нервной системах. По химическому составу миелин - это липопротеидная мембрана, состоящая из биомолекулярного липидного слоя, расположенного между мономолекулярными слоями белков, спирально закрученная вокруг интернодального сегмента нервного волокна. Основные функции миелина: метаболическая изоляция и ускорение проведения нервного импульса, а также опорная и барьерная функции.

Заболевания, одним из основных проявлений которых является деструкция нервных волокон и разрушение миелина, в настоящее время являются одной из наиболее актуальных проблем клинической медицины, преимущественно неврологии. В последние годы наблюдается отчетливое увеличение числа случаев заболеваний, сопровождающихся повреждением миелина.

Разрушение миелина может быть связано с биохимическими дефектами его строения, которые, как правило, являются генетически детерминированными или обусловленными повреждением нормально синтезированного миелина под влиянием различных воздействий.

Разрушение миелина является универсальным механизмом реакции нервной ткани на ее повреждение. Нервные болезни, связанные с деструкцией миелина, можно разделить на две основные группы - миелинопатии и миелинокластии. Большинство миелинопатий связано с наследственными заболеваниями, приводящими к генетически обсловленным биохимическим дефектам строения миелина. В основе миелинокластических заболеваний лежит разрушение нормально синтезированного миелина под влиянием различных воздействий, как внешних, так и внутренних. Подразделение рассматриваемых заболеваний на эти две группы весьма условно, так как первые клинические проявления миелинопатий могут быть связаны с воздействием различных внешних факторов, а миелинокластии вероятнее всего развиваются у предрасположенных лиц.

Примером наследственных миелинопатий могут служить адренолейкодистрофии (АЛД), которые связаны с недостаточностью функции коры надпочечников и характеризуются активной диффузной демиелинизацией различных отделов как центральной, так и периферической нервной системы.

Основной метаболический дефект при этом заболевании - увеличение содержания в тканях насыщенных жирных кислот с длинной цепью (особенно С-26), что приводит к грубым нарушениям структуры и функций миелина. Клинические проявления: нарастающая слабость в ногах, нарушение чувствительности по полиневротическому типу («носки» и «перчатки»), нарушения координации. Эффективного специфического лечения АЛД в настоящее время не существует, поэтому проводится симптоматическая терапия.

Описана поздняя форма суданофильной лейкодистрофии Пелицеуса-Мерцбахера с началом заболевания на втором десятилетии жизни. Выраженное демиелинизирующее поражение головного мозга у этих больных сопровождается снижением содержания эфиров холестерина. У этих больных прогрессивно нарастают нарушения координации, спастические парезы, интеллектуальные нарушения.

Группа лейкодистрофии характеризуется демиелинизацией с диффузной волокнистой дегенерацией белого вещества головного мозга и образованием в ткани мозга глобоидных клеток. Среди них особого интереса заслуживает болезнь Александера - редкое заболевание, преимущественно наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Эта дисмиелинопатия характеризуется тем, что в миелине вместо галактолипидов и цереброзидов накапливаются глюколипиды. Для нее характерны постепенно нарастающие спастические параличи, снижение остроты зрения и деменция, эпилептический синдром, гидроцефалия.

К группе глобоидо-клеточных лейкодистрофий относятся и такие редкие заболевания, как болезнь Краббе и болезнь Канавана. Эти заболевания редко развиваются во взрослом возрасте. Клинически они характеризуются прогрессирующим поражением миелина разных отделов ЦНС с развитием парезов, нарушений координации, деменции, слепоты, эпилептическим синдромом.

Среди миелинокластических заболеваний особого внимания заслуживают вирусные инфекции, в патогенезе которых важную роль играет разрушение миелина. Это в первую очередь нейроСПИД, вызываемый вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и связанные с ним поражения нервной системы, а также тропический спинальный парапарез (ТСП), вызываемый ретровирусом HTLV-I.

Патогенез первичного поражения ЦНС при указанных вирусных заболеваниях связан с непосредственным нейротоксическим воздействием вирусов, а также с патологическим действием цитотоксических Т-клеток, антител и нейротоксических веществ, вырабатываемых инфицированными иммуноцитами. Прямое поражение мозга при ВИЧ-инфекции приводит к развитию подострого энцефалита с участками демиелинизации.

Лечение всех вирусных инфекций основано на использовании противовирусных препаратов, останавливающих размножение вируса в инфицированных клетках.

У лиц с кахексией, страдающих хроническим алкоголизмом, тяжелыми хроническими заболеваниями печени и почек, при диабетическом кетоацидозе, во время проведения реанимационных мероприятий может развиваться тяжелое демиелинизирующее заболевание - острый или подострый центральный понтийный и/или экстрапонтийный миелинолиз. При этом заболевании симметричные билатеральные очаги демиелинизации образуются в подкорковых узлах и стволе головного мозга. Предполагается, что основой этого процесса является нарушение баланса электролитов, в первую очередь ионов Na. Особенно высок риск развития миелинолиза при быстрой коррекции гипонатрийемии. Клинически этот синдром может проявляться как минимальными неврологическими симптомами, так и тяжелыми альтернирующими синдромами и развитием комы. Заболевание обычно через несколько недель заканчивается смертью, но в ряде случаев массивные дозы кортикостероидов предотвращают летальный исход.

После химио- и лучевой терапии может развиваться токсическая лейкоэнцефалопатия с очаговой демиелинизацией в сочетании с мультифокальным некрозом. Возможно развитие острых, ранних отсроченных и поздних демиелинизирующих процессов. Последние начинаются через несколько месяцев или лет после облучения и характеризуются тяжелым течением с полиморфной очаговой неврологической симптоматикой. В патогенезе этих заболеваний существенное значение имеют аутоиммунные реакции на антигены миелина, повреждение олигодендроцитов и, следовательно, нарушение процессов ремиелинизации. Токсическое повреждение миелина может наблюдаться также при порфирии, гипотиреозе, интоксикациях ртутью, свинцом, СО, цианидами, при всех видах кахексии, передозировке антиконвульсантов, изониазида, актиномицина, при героиновой и морфиновой наркоманиях.

Особого внимания заслуживает ряд миелинокластических заболеваний, которые могут рассматриваться как особые варианты рассеянного склероза.

Концентрический склероз, или болезнь Балло, является неуклонно прогрессирующим демиелинизирующим заболеванием лиц молодого возраста. При этом заболевании образуются большие очаги демиелинизации преимущественно в белом веществе лобных долей, иногда с вовлечением серого вещества. Очаги состоят из чередующихся областей полной и частичной демиелинизации с выраженным ранним поражением олигодендроцитов.

Следует отметить, что очаги демиелинизации в ЦНС довольно часто выявляются у больных с системной красной волчанкой, первичным синдромом Шегрена с васкулитами различного генеза и другими системными аутоиммунными заболеваниями. Разрушение миелина и развитие аутоиммунных реакций на его компоненты наблюдается при многих сосудистых и паранеопластических процессах в ЦНС (Е.И.Гусев, А.Н.Бойко. Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы, Consilium-Medicum, Том 2, N2, 2000).

Лечение, направленное на замедление или остановку прогрессирования заболеваний, сопровождающихся демиелинизацией, в основном основано на представлениях о них как аутоиммунных заболеваниях. Аутоиммунный процесс сопровождается появлением миелинотоксических антител и Т-лимфоцитов-киллеров, разрушающих шванновские клетки и миелин. Для коррекции иммунной системы применяют иммуносупрессоры, снижающие активность иммунной системы, и иммуномодуляторы, изменяющие соотношение компонентов иммунной системы. Иммуносупрессия и иммуномодуляция направлены на разрушение, удаление или изменение функции лимфоцитов, способных повреждать миелин.

Среди методов, влияющих на аутоиммунные механизмы заболевания, предпочтение отдается плазмаферезу, внутривенному введению человеческого IgG и применению кортикостероидов (Невропатии. Под редакцией Н.М.Жулева, Санкт-Петербург, 2005 г.).

Однако плазмаферез может быть осуществлен только в больничных условиях, и его применение у пациентов, сохранивших способность к самостоятельному перемещению, не всегда является оправданным.

Противопоказаниями для назначения IgG являются наличие анафилактических реакций, сердечная и почечная недостаточность. Осложнения отмечаются примерно у 10% пациентов.

При назначении кортикостероидной терапии учитывается наличие общеизвестных противопоказаний (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, высокая артериальная гипертензия, диабет и др.), и должны применяться средства, предупреждающие развитие наиболее частых осложнений (препараты калия, аскорбиновая кислота, рутин и т.п.).

В литературе содержится упоминание о препарате неинтерфероновой природы - копаксоне (Сорахопе-Теуа) (международное название - глатирамера ацетат). Копаксон является уксусно-кислой солью синтетических полипептидов, образованных 4 природными аминокислотами: L-глутаминовой кислотой, L-аланином, L-тирозином и L-лизином и по химическому строению имеет элементы сходства с основным белком миелина. Относится к классу иммуномодуляторов и обладает способностью блокировать миелин-специфические аутоиммунные реакции, лежащие в основе разрушения миелиновой оболочки нервных волокон при рассеянном склерозе. Однако при клиническом применении препарата отмечены многочисленные побочные реакции (абсцессы и гематомы в месте введения, повышение артериального давления, спленомегалия, аллергические реакции, апафилаксия, артриты, головная боль, депрессия, судороги, бронхоспазм, импотенция, аменорея, гематурия и др.) (Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. «Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания», М., 1991 г.).

По данным литературы, известно применение препаратов из лекарственных растений, которые предупреждают развитие демиелинизации нейронов - это различные препараты подорожника, топинамбура, цикория, одуванчика, спорыша, пырея, тыквы, бессмертника, подорожника; полифитохол, полиспонин, сибектан, хитохол, хитолен, сирепар, тыквеол, тыквейнол, розоптин (Корсун В.Ф., Корсун Е.В. Лекарственные растения в лечении рассеянного склероза: Методическое пособие. - М.: «ИНФИТ». -2004).

Известен стефаглабрин сульфат (Stphaglabrini sulfas) - сульфат алкалоида стефарина, выделенного из клубней с корнями стефании гладкой - (Stephania glabra (Rob) Miers, сем. луносемянниковых (Menispermaceae)) многолетнего тропического травянистого растения семейства мениспермовых. Произрастает в субтропических и тропических горных районах Южного Китая, Японии, Бирмы, Вьетнама, Индии. В СССР были предприняты попытки интродукции данного растения в субтропиках Закавказья, однако они успеха не имели. Основная масса сырья импортируется из Индии. Известен также способ получения стефаглабрина из растительного сырья (авторское свидетельство СССР №315387, 1963 г.).

Известно получение линии Stephania glabra в суспензионной культуре, с высоким уровнем синтеза алкалоида стефарина. Культура in vitro Stephania glabra была получена в Институте лекарственных растений (ВИЛАР). Разработка системы селекции in vitro проводилась в ИФРе.

Лекарственный препарат стефаглабрина сульфат - сернокислая соль алкалоида стефарина - (C 18 H 19 O 3 N 2) 2 ·H 2 SO 4 относится к производным проапорфина.

Представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления°С (в вакууме), хорошо растворимый в воде и водном спирте. Стефаглабрин сульфат угнетает активность истинной и ложной холинэстеразы, оказывает тонизирующее действие на гладкую мускулатуру и снижает артериальное давление. Малотоксичен.

Ранее было разрешено использование стефаглабрина сульфата в медицинской практике в качестве антихолиноэстеразного средства (авторское свидетельство СССР №315388, 1963 г.).

Дальнейшие исследования авторов показали, что стефаглабрин сульфат обладает специфической ингибирующей активностью на развитие соединительной ткани, предотвращая образование рубца при повреждении нерва, и может быть применен в качестве средства для лечения травматических и послеоперационных повреждений периферической нервной системы (патент СССР №, 1985 г.).

Неожиданным, подтвержденным в экспериментах, оказалось выявленное авторами свойство стефаглабрина сульфата стимулировать рост шванновских клеток и последующее образование миелина, по-видимому, под влиянием нейроростовых факторов, образующихся под действием препарата, что способствует восстановлению миелиновой оболочки нервного волокна и, таким образом, восстановлению его функционального состояния, нарушенного в результате поражения нервной системы (аксональной дегенерации, аутоиммунной сегментарной демиелинизации и первичной сегментарной демиелинизации).

Задачей настоящего изобретения является создание эффективного и с минимальными побочными эффектами фармацевтического средства для лечения деструктивных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы, выявление нового применения стефаглабрина сульфата и создание способа лечения деструктивных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы.

Для решения этой задачи авторами предложено фармацевтическое средство для лечения деструктивных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы, содержащее стефаглабрин сульфат в качестве средства, способствующего восстановлению миелиновой оболочки нервного волокна, при этом содержание стефаглабрина сульфата в нем составляет от 0,2 до 1,0%; применение стефаглабрина сульфата при лечении деструктивных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы в качестве средства, способствующего восстановлению миелиновой оболочки нервного волокна, и способ лечения деструктивных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы, включающий симптоматическую терапию и электрофизиологические процедуры, при этом пациенту дополнительно назначают стефаглабрин сульфат в качестве ремиелинизирующего средства. Стефаглабрин сульфат вводят пациенту парентерально по 2-8 мл 0,25% раствора 2 раза в день. Курс лечения 20 дней.

Технический результат предложенной совокупности объектов заключается в высокой эффективности лечебного действия препарата при использовании его в низких дозах, уменьшении числа нежелательных побочных эффектов, а также в ускорении и повышении эффективности лечения деструктивных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы.

В экспериментах на крысах было установлено, что под влиянием стефаглабрина сульфата в диапазоне наиболее оптимальных доз от 0,1 и до 1,0 мг/кг рано начинается миелинизация дегенерирующих нервов, идет значительно быстрее и полнее, заканчивается в более ранние сроки по сравнению с животными, не получавшими препарат.

Ксуткам у леченных стефаглабрином сульфатом крыс большинство нервных волокон в периферических концах нервов имело миелиновое покрытие и нормальное гистологическое строение. Проведенные электрофизиологические исследования показали полное восстановление скорости проведения импульса по нерву.

В то время как у контрольных животных, не получавших лечение стефаглабрином сульфатом, миелинизация нервных волокон проходила медленно и полностью не завершалась даже ксуткам.

Следующие примеры поясняют сущность изобретения, не ограничивая его.

Применение стефаглабрина сульфата внутримышечно по 2,0 мл 0,25% раствора 2 раза в сутки в течение 2-3 недель было эффективным при лечении больных миелопатией с элементами бокового амиотрофического синдрома. При этом отмечалось исчезновение фибрилляций, уменьшение выраженности амиотрофий и поликинетичности проприоцептивных рефлексов, нарастание мышечной силы в руках.

Препарат был эффективен у больных цереброспинальной формой рассеянного склероза с тетрапарезом, мозжечково-атактическим синдромом и тазовыми расстройствами.

Препарт применяли у 37 больных сирингомиелией. Положительный эффект отмечен у 28 больных: уменьшилась интенсивность болей вплоть до их исчезновения кдню применения препарата, восстанавливалась чувствительность на лице с появлением корнеальных рефлексов, ликвидировались расстройства глотания, а также отмечалось восстановление чувствительности (болевая и температурная) на туловище и конечностях.

Наилучший терапевтический эффект отмечен в группе больных, которым стефаглабрин сульфат вводили внутримышечно по 2 мл 2 раза в день (на курсампул). Наряду с применением препарата всем больным назначали массаж, лечебную физкультуру, ионизацию позвоночника с калия иодидом, витамины В 1 , В 12 . Следует отметить, что через 2-3 недели после начала лечения снижались границы чувствительных нарушений. Особого внимания заслуживает восстановление нарушенных функций у больных с начальными явлениями сирингобульбии. У ряда больных наблюдалось уменьшение интенсивности (вплоть до исчезновения) болей симпаталгического характера, которое наступало надень применения препарата.

Положительный терапевтический эффект был отмечен при применении стефаглабрина сульфата у 14 больных с тяжелым боковым амиотрофическим склерозом. В результате лечения у 12 больных отмечены нарастание силы в конечностях, уменьшение расстройства бульбарных функций - глотания и дыхания.

Так, у одного больного боковым амиотрофическим склерозом, сопровождающимся афонией, дисфагией, после инъекций стефаглабрина сульфата по 2 мл 2 раза в день в течение 10 дней заметно улучшилось глотание.

У другого больного восстановилось нарушенное дыхание, которое не поддавалось лечению другими препаратами.

1. Фармацевтическое средство для лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы, характеризующееся тем, что оно содержит стефаглабрина сульфат, способствующий восстановлению миелиновой оболочки нервного волокна.

2. Фармацевтическое средство по п.1, характеризующееся тем, что содержание стефаглабрина сульфата в нем составляет от 0,2 до 1,0%.

3. Применение стефаглабрина сульфата для получения средства, способствующего восстановлению миелиновой оболочки нервного волокна.

4. Способ лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы, включающий симптоматическую терапию и электрофизиологические процедуры, отличающийся тем, что пациенту дополнительно вводят 0,25%-ный раствор стефаглабрина сульфата парентерально.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что вводят стефаглабрин сульфат в количестве 2-8 мл 2 раза в день.